研究新知︱灵芝三萜中的“赤芝醛B”对鼻咽癌细胞有抑制增生、诱导凋亡的作用
- 分类:灵芝百科
- 发布时间:2024-04-12 14:19
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研究新知︱灵芝三萜中的“赤芝醛B”对鼻咽癌细胞有抑制增生、诱导凋亡的作用
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赤芝醛B(Lucialdehyde B)是从灵芝子实体用乙醛提取出来的一种三萜化合物,过去已被发现对于多种肿瘤细胞有直接的抑制作用,包括来自人类的乳腺管癌细胞T-47D,以及来自小鼠的肺腺癌细胞LLC、恶性肉瘤细胞S-180和纤维肉瘤细胞Meth-A等,都能在赤芝醛B的诱导下启动细胞凋亡机制。
如今赤芝醛B的抗癌事迹再添一例。根据福建医科大学药学院许建华教授、李鹏教授和福建广东会生物科技有限公司等2023年12月共同发表在《Pharmaceutical Biology》(药物生物学杂志)的研究显示,赤芝醛B对于人类来源的鼻咽癌细胞CNE-2也有抑制增殖、诱导凋亡的作用,是未来在开发鼻咽癌新药时值得进一步评估的潜力股。
赤芝醛B(Lucialdehyde B)的化学结构
赤芝醛B降低癌细胞的存活率
本研究使用的赤芝醛B纯度大于98%,由福建广东会生物科技有限公司(中国福州)负责分离纯化;用来评估赤芝醛B作用的人类鼻咽癌细胞CNE2则属于“低分化”鳞癌细胞系,因癌细胞的型态结构与正常细胞差异大,生长速度快且侵袭力强,故恶性度高。
把赤芝醛B(5~40 μg/mL)加入鼻咽癌细胞CNE2一起培养24~72小时会发现,随着赤芝醛B的浓度升高、作用时间拉长,癌细胞的存活率明显降低(如下图)。
经赤芝醛B处理14天的鼻咽癌细胞CNE2
存活率会随处理时间和浓度而降低
经过48小时的培养,赤芝醛B让鼻咽癌细胞存活率降至一半的有效浓度(IC 50)是14.83±0.93 μg/mL;但如果换成正常细胞(小鼠胚胎纤维细胞NIH3T3),赤芝醛B则需把浓度提高到80 μg/mL以上才能让半数细胞死亡,这两个有效浓度的显著差距,正好为赤芝醛B的抗癌应用的安全性提供了一定的依据。
赤芝醛B降低癌细胞的增生能力
本研究的另一个实验则是观察到,鼻咽癌细胞CNE2形成的菌落(colony)会因为赤芝醛B的介入而大幅减少,而且减少的幅度跟赤芝醛B的用量呈正相关(如下图)。菌落是在癌细胞一分为二、二分为四、四分为八⋯⋯的过程中由一个个癌细胞聚集形成的,因此菌落数的减少说明鼻咽癌细胞的增生能力受到赤芝醛B的抑制。
经赤芝醛B处理14天的鼻咽癌细胞CNE2形成的菌落数会明显减少
(1)阻挠促增生的信号通路
赤芝醛B是如何让鼻咽癌细胞的增生速度降下来的?本研究发现赤芝醛B至少会从两方面下手:其一是调降细胞增生相关的信号蛋白表达量(如下图),阻挠甚或阻断“Ras/Raf/MEK/ERK”这条信号通路的运行,减少癌细胞因为生长因子、促炎症细胞因子等外部因素不断刺激而加速增生的机会。
经赤芝醛B处理48小时的鼻咽癌细胞CNE2细胞内调控细胞增生相关的蛋白表达量会减少
异常活化的“Ras/Raf/MEK/ERK”信号通路,是癌细胞快速增生的重要支柱之一
(2)干扰细胞周期拖延细胞分裂
此外,赤芝醛B还能干扰鼻咽癌细胞的“细胞周期”,使进行中的细胞分裂戛然而止。
“细胞周期”是细胞从一个分裂为两个的过程,在这过程中细胞会从上一次刚分裂完后的短暂休息状态(G0期),登录备料阶段(G1期),再进到DNA合成阶段(S期),并在终止DNA合成后进行检查(G2期),以确保该准备的东西都准备好且无异常,最后再集中能量进行有丝分裂,由一为二分裂为两个完整的细胞(M期),如此周而复始地不断地繁衍出一代又一代。
然而本研究却观察到,经赤芝醛B处理的鼻咽癌细胞,在历经48小时的培养后,细胞处在G2/M期的比例会随赤芝醛B浓度的增加而增加(如下图),这说明赤芝醛B会干扰癌细胞的细胞周期,使其停滞在G2和M期之间。
经赤芝醛B处理48小时的鼻咽癌细胞CNE2停滞在G2/M期的比例会显著增加
如前所述G2期细胞会自我检查,确认一切无误才登录M期进行细胞分裂。一旦检查结果不及格或细胞停在G2期过久,细胞就会启动凋亡机制自我销毁掉(如下图)。
细胞凋亡过程示意图
赤芝醛B诱导凋亡机制
进一步分析赤芝醛B处理48小时的鼻咽癌细胞确实会发现,癌细胞凋亡的数量与赤芝醛B的浓度呈正相关,而且细胞质里的细胞色素C(Cytochrome c,简称cyt c)也呈现一致的上升趋势(如下图)。
经赤芝醛B处理48小时的鼻咽癌细胞CNE2细胞凋亡量和线粒体释出的细胞色素C均明显增加
细胞色素C原本连接着线粒体(有“细胞发电站”之称)的内膜,当细胞受到压力或接收到凋亡信号时,细胞色素C便被释入细胞质里活化凋亡相关的蛋白质,进而促使细胞开始执行凋亡的自杀程序。
因此细胞质里的细胞色素C增加,以及在此之前线粒体出现的变化,包括膜电位下降、膜通透性增加(如下图),都说明赤芝醛B是通过线粒体介导的“内源性凋亡通路”促进鼻咽癌细胞凋亡,而这种凋亡机制就跟正常细胞在淘汰“不良品”所启动的凋亡机制是一样的,不会引发炎症反应而波及周边的组织细胞。
经赤芝醛B处理48小时的鼻咽癌细胞CNE2,线粒体膜电位下降,线粒体通透性增加
由于本研究亦同步观察到,鼻咽癌细胞在经过赤芝醛B处理后,细胞内的活性氧与钙离子浓度增显著上升(如下图),而此二者均是线粒体介导细胞凋亡的“触媒”,研究者因此认为,赤芝醛B之所以能诱导鼻咽癌细胞凋亡,有部分应来自它对细胞内活性氧与钙离子的调控。
经赤芝醛B处理48小时的鼻咽癌细胞CNE2细胞内的活性氧与钙离子浓度均显著上升
赤芝醛B让鼻咽癌细胞也会正常老死
上述研究对于赤芝醛B如何抑制低分化(高恶性)的鼻咽癌细胞CNE2做了深入的探讨,总结来说也许可以这么讲:赤芝醛B其实是把鼻咽癌细胞变得像正常细胞一样:存活时长有限,增生能力有限,而且凋亡时限可期;此与既杀癌细胞又杀正常细胞的做法大不相同。
虽然鼻咽癌不像肺癌、乳癌、肝癌、癌那么普遍,但对于不幸中奖的人来说,得到癌症就是得到癌症,都是人生很大的考验。如果能在发现初期就好好控制,或是自知有这方面家族遗传史而提早防患于未然,化险为夷的机会必然大大提升。
初期与晚期鼻咽癌肿瘤示意图
如就像文章一开始所言,赤芝醛B是提取自灵芝子实体的一个三萜化合物,未来是否真能被当作候选药物进一步评估新药开发的可能性,仍是遥远的未知数,但富含各种三萜化合物的灵芝子实体醇提物却是垂手可得之物。更何况很多灵芝三萜化合物都有类似于赤芝醛B抗癌活性,各种灵芝三萜团结起来一起抗癌防癌的作用不容小觑。
〔资料来源〕
Lingxue Liu, et al. Lucialdehyde B suppresses proliferation and induces mitochondria-dependent apoptosis in nasopharyngeal carcinoma CNE2 cells. Pharm Biol. 2023 Dec;61(1):918-926.
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